Fue el primer europeo en cruzar el Misisipi, aunque el gran río solo era un obstáculo para su plan de encontrar oro

El 8 de mayo de 1541, la expedición llegó a las orillas del río Misisipi cerca de la actual Memphis. Pasaron casi un mes construyendo balsas antes de cruzarlo en la noche del 18 de junio, convirtiéndose en los primeros europeos documentados en atravesar el curso medio del río. Lejos de maravillarse, De Soto vio el Misisipi sobre todo como un obstáculo más en su búsqueda frustrada de otro imperio como el inca. La expedición continuó explorando Arkansas, Luisiana y Texas sin encontrar nunca las riquezas que perseguían.