Murió de fiebres a orillas del Misisipi y sus hombres lo hundieron en el río de noche para ocultar su muerte
En mayo de 1542, tras una brutal campaña contra el cacicazgo de Anilco, Hernando de Soto enfermó de fiebre y murió pocos días después, a los 42 años, a orillas del Misisipi. Como algunos pueblos nativos lo consideraban un ser inmortal, sus hombres ocultaron su cadáver bajo mantas lastradas con arena y lo hundieron en el río durante la noche, para que nadie descubriera su muerte. Le sucedió Luis de Moscoso Alvarado, quien condujo a los supervivientes en un penoso periplo hasta llegar a Pánuco, en México, en 1543, con apenas 300-350 hombres de los cerca de 650 que habían partido. La expedición no encontró oro ni fundó colonias, pero dejó el primer registro europeo detallado de la geografía y los pueblos del sureste de Norteamérica.